Functional Comparison of IFN-α Subtypes Reveals Potent HBV Suppression by a Concerted Action of IFN-α and -γ Signaling

IFN- α 亞型的功能比較揭示了 IFN- α 和 - γ 信號(hào)協(xié)同作用對(duì) HBV 的抑制作用

發(fā)表期刊  Hepatology

影響因子 IF=14.97

中科院雜志分區(qū) 1 區(qū)

通訊作者所在單位 復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院

伯豪公司提供的產(chǎn)品或服務(wù) Gene Expression Array

乙型肝炎病毒（HBV) 感染引起急性和慢性肝臟疾病，增加肝細(xì)胞癌（HCC) 的風(fēng)險(xiǎn)）。雖然有一種安全有效的 HBV 疫苗可用，但 HBV 感染仍然是全世界的主要健康問題，有 2.5 億多人長(zhǎng)期感染。干擾素（Interferon, IFN）是一類有重要生物學(xué)功能的多基因家族細(xì)胞因子，在機(jī)體抗病毒免疫中具有核心作用。自上世紀(jì)八十年代以來，重組人干擾素 α2a、α2b、相關(guān)聚乙二醇修飾體被先后研發(fā)和應(yīng)用于慢性乙肝的治療，具有療程有限、病毒抗原清除率高和遠(yuǎn)期不良事件風(fēng)險(xiǎn)低等優(yōu)勢(shì)，然而總體應(yīng)答率僅約三成。如何提高干擾素應(yīng)答水平和乙肝治愈率一直是領(lǐng)域內(nèi)研究重點(diǎn)和難點(diǎn)。

復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院陳捷亮副教授、李亞明博士及 IMCB Fritz Lai 博士為論文共同第一作者，陳捷亮、陳清烽和袁正宏為論文共同通訊作者題為 Functional Comparison of IFN-α Subtypes Reveals Potent HBV Suppression by a Concerted Action of IFN-α and -γ Signaling”，近日在肝病學(xué)領(lǐng)域國際學(xué)術(shù)期刊《Hepatology》發(fā)表，該研究在先前發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞自身干擾素應(yīng)答水平與 IFN- α 抗 HBV 效果密切相關(guān)的基礎(chǔ)上，揭示了一種可有效改善干擾素低應(yīng)答和抗病毒效果高于 IFN-α2 的人 IFN- α 亞型，其能夠誘導(dǎo)肝內(nèi) I 型和 II 型 IFN 通路的協(xié)同激活從而高效抑制 HBV。 伯豪生物為該研究提供表達(dá)譜芯片服務(wù)。

研究結(jié)果

袁正宏團(tuán)隊(duì)結(jié)合各種 HBV 感染模型，通過比較 13 種人 IFN- α 亞型，從中驗(yàn)證出 IFN-α14 可高效抑制 HBV 復(fù)制和乙肝表面抗原（HBsAg）與 e 抗原（HBeAg）的表達(dá)，對(duì) HBV 慢性感染難治愈的“元兇”cccDNA 具有顯著沉默作用，其抗病毒半數(shù)有效抑制濃度（IC50）比 IFN-α2 低約 100 倍（圖 1）。

圖 1

對(duì)干擾素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和干擾素刺激基因（ISGs）的分析表明 IFN-α14 相較 IFN-α2 可更有效地激活 I 型 IFN 通路及克服病毒拮抗（圖 2）。進(jìn)一步驗(yàn)證發(fā)現(xiàn) IFN-α14 可以激活原有認(rèn)知中經(jīng)由 IFN- γ 活化的 II 型 IFN 通路，而此種 I 型和 II 型 IFN 通路的協(xié)同激活可促使不同作用機(jī)制的抗病毒分子更廣泛、大量的表達(dá)，其中鳥苷酸結(jié)合蛋白家族成員 GBP5 被鑒定為一種新的可抑制 HBsAg 表達(dá)的宿主抗 HBV 因子。鑒于所有 I 型 IFN 都經(jīng)由 IFNAR1 和 IFNAR2 組成的 I 型干擾素受體激活下游信號(hào)通路和發(fā)揮抗病毒效果，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn) IFN- α 與 IFNAR1 亞基的親和力與干擾素抗 HBV 效果密切相關(guān)；而將 IFN-α2/-α14 與 IFNAR1/ 2 結(jié)合關(guān)鍵位點(diǎn)的差異氨基酸序列互換后（圖 3）發(fā)現(xiàn) IFN-α2 突變體具有類似 IFN-α14 的抗 HBV 效果（4）。

圖 2

圖 3

圖 4

接著采用 HBV 感染的人肝嵌合鼠模型，在模擬人體環(huán)境中證實(shí) IFN-α14 的顯著抗 HBV 效應(yīng)，且未伴隨明顯不良反應(yīng)（圖 5）。結(jié)合已有的乙肝病人隊(duì)列數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)肝內(nèi) IFN- α 和 - γ 樣通路協(xié)同激活是 IFN 應(yīng)答和 HBV 被控制乃至清除的一種特征性基因表達(dá)譜式。

圖 5

總結(jié)

上述研究發(fā)現(xiàn)從分子層面加深了對(duì) IFN 應(yīng)答機(jī)理的認(rèn)識(shí)并提出了優(yōu)化提升 IFN 抗病毒效應(yīng)的新策略，為實(shí)現(xiàn)乙肝治愈提供了全新理論及技術(shù)基礎(chǔ)；此外，拓寬了我們對(duì) IFN- α 介導(dǎo)的 HBV 控制機(jī)制的認(rèn)識(shí)，并闡明了改進(jìn)的 IFN 治療方法向 HBV 功能治療的發(fā)展。

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